Huyện Dendermonde được thành lập năm 1800 làm huyện thứ 3 ở tỉnh Escaut (tiếng Hà Lan: Departement Schelde). Ban đầu huyện này bao gồm các tổng Aalst, Beveren, Dendermonde, Hamme, Lokeren, Sint-Gillis-Waas, Sint-Niklaas, Temse, Wetteren và Zele. Trong năm 1814, đô thị De Klinge ở huyện Eeklo được nhập vào huyện.

Trong năm 1818, các huyện Aalst và Sint-Niklaas đã được thành lập. Trong dịp này, tổng Aalst đã được chuyển sang cho huyện này còn các tổng Beveren, Sint-Gillis-Waas, Sint-Niklaas và Temse đã được tách ra từ huyện này để lập huyện Sint-Niklaas. Một số khu vực của Laarne và Kalken đã được chuyển cho huyện Ghent trong năm 1921 để lập đô thị mới Beervelde.